Des professionnels de santé et des sociétés savantes ont récemment exprimé leur regret de ne pas pouvoir prescrire à leurs patients la classe la plus récente des antidiabétiques, celle des inhibiteurs de SGLT2 ou gliflozines. Selon eux, alors que ces médicaments représenteraient une avancée pour les patients diabétiques de type 2 et/ou insuffisants cardiaques, notamment en raison de leurs effets potentiels sur les fonctions cardiaques, c’est la Haute Autorité de santé (HAS) qui ferait obstacle à leur accès. Or, ce n’est pas le cas.
A ce jour en effet :
- dans le traitement du diabète de type 2, deux glifllozines, FORXIGA (dapagliflozine) et INVOKANA (canagliflozine), bénéficient d’un avis favorable de la HAS pour l’accès au remboursement. S’ils ne sont pas disponibles, c’est faute d’accord sur le prix entre les laboratoires et le Comité économique des produits de santé (CEPS) ;
- dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, aucune gliflozine n’a d’autorisation de mise sur le marché, prérequis indispensable avant toute évaluation par la HAS. Par conséquent, elles ne peuvent pas être proposées au remboursement dans cette indication.
Pour lever toute incompréhension, la HAS rappelle son champ d’action, explique sur quelles données reposent les avis qu’elle a rendus sur les gliflozines et précise qu’il appartient aux laboratoires de la saisir pour une réévaluation sur la base des nouvelles études disponibles.
Quelques clés pour comprendre le rôle de la HAS dans l’évaluation des médicaments
Parmi ses missions, la HAS est chargée d’évaluer les médicaments en vue d’éclairer les pouvoirs publics sur la décision de remboursement. C’est le rôle de la commission de la transparence (CT), une commission médicale indépendante dédiée, composée de médecins cliniciens, pharmaciens, épidémiologistes, méthodologistes et membres d’associations de patients et d’usagers.
En vue d’assurer aux Français un accès équitable, rapide et sécurisé aux médicaments qui ont fait la preuve scientifique de leur efficacité, la CT travaille dans le respect de trois valeurs fondamentales. La rigueur scientifique d’abord : l’avis de la CT se fonde sur une analyse critique des données cliniques disponibles, complétée de l’avis d’experts externes et de contributions d’associations de patients et d’usagers. La transparence ensuite : les critères d’évaluation sont réglementaires, les principes d’évaluation de la CT sont publics, la retranscription de ses débats également. L’indépendance enfin : les médicaments sont examinés dans le cadre d’une politique stricte de prévention des conflits d’intérêt. Tous les membres de la commission prenant part à l’évaluation d’un médicament ou d’une classe de médicaments sont ainsi indemnes de liens d’intérêt, notamment avec les laboratoires qui les fabriquent.
L’évaluation par la CT intervient après que le médicament a obtenu auprès l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et de l’agence européenne du médicament (EMA), une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans une ou plusieurs indications. Elle est réalisée sur demande de l’industriel, s’il souhaite que son médicament soit remboursé.
La CT fonde ses avis sur deux critères :
- le service médical rendu (SMR), en réponse à la question « le médicament a-t-il assez d'intérêt clinique démontré pour être pris en charge par la solidarité nationale ? »
- l’amélioration du service médical rendu (ASMR), en réponse à la question « le médicament présente-t-il un avantage clinique démontré par rapport aux traitements existants ? » ;
Quand la CT conclut à un intérêt clinique du médicament suffisant pour être pris en charge par la solidarité nationale, l’évaluation est suivie d’une dernière étape : la négociation du prix du médicament entre l’industriel et le Comité économique des produits de santé (CEPS). L’ASMR est un critère utilisé parmi d’autres par le CEPS, dans sa discussion avec le laboratoire pour fixer ce prix.
À ce jour, deux gliflozines, remboursables dans le DT2, non disponibles faute d’accord sur le prix
Dans le diabète de type 2, l’arsenal thérapeutique évalué par la CT comprend neuf classes de médicaments y compris l’insuline, soit une trentaine de médicaments, dont quatre dans la classe des gliflozines.
En 2014, après l’obtention de leur AMM dans le traitement du diabète de type 2, la CT a évalué pour la première fois trois gliflozines (JARDIANCE [empagliflozine], FORXIGA [dapagliflozine] et INVOKANA [canagliflozine]). Les données cliniques disponibles ont démontré un effet modeste de ces médicaments sur la réduction de l’hémoglobine glyquée (critère de jugement biologique) et un profil de tolérance acceptable. Sur cette base, la CT a rendu un avis favorable au remboursement de ces trois médicaments, et donc à leur mise à disposition des patients. Par ailleurs, elle a attribué un avis défavorable en 2019 à STEGLATRO (ertugliflozine).
A la suite des avis de la CT, les laboratoires n’ont cependant pas commercialisé leur médicament en raison de l’échec de leur négociation de prix avec le CEPS. La HAS ne peut que regretter le lien erroné qui est établi entre les évaluations qu’elle a menées, favorables au remboursement, et l’impossibilité pour les professionnels de santé de prescrire ces médicaments à leurs patients, liée à une décision des laboratoires n’ayant pas obtenu satisfaction sur le prix de vente.
Par la suite, notamment dans les pays nordiques où certaines gliflozines sont commercialisées, des effets indésirables rares et graves sont apparus : amputation des membres inférieurs par exemple. Dans ce contexte, et considérant notamment que le besoin médical des diabétiques de type 2 est couvert par de nombreuses alternatives médicamenteuses disponibles en France, la CT a rendu en 2019 un avis défavorable au remboursement d’une gliflozine : JARDIANCE (empagliflozine) qui avait demandé sa réévaluation à la lumière de nouvelles données.
Perspectives dans le DT2 : des résultats à confirmer sur la mortalité et l’insuffisance cardiaque
La Food and drug administration (FDA) et l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont demandé respectivement en 2008 et 2012 aux industriels des études complémentaires pour lever des doutes sur la sécurité cardiovasculaire des médicaments du diabète. Ces études ont permis de vérifier l’absence de surrisque d’événements cardiovasculaires d’un traitement par gliflozine par rapport à un placebo. Elles ont également été les premières à suggérer une diminution de la mortalité ainsi qu’un effet sur l’insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques traités par gliflozines. Si ces résultats sont jugés prometteurs par la HAS, ils ne permettent pas cependant de démontrer de manière robuste l’efficacité des gliflozines sur la mortalité et l’insuffisance cardiaque. Ils sont le fruit d’études de tolérance réalisées contre placebo, qui n’ont pas, par construction, la solidité statistique et le niveau d’exigence requis pour apporter la preuve scientifique d’une efficacité.
La HAS rappelle que tout médicament peut être réévalué par la CT dès lors que de nouvelles données pertinentes sont disponibles et lui sont soumises. S’agissant précisément des gliflozines et dans la mesure où elles ne sont pas remboursées et commercialisées aujourd’hui par les laboratoires, la règlementation en vigueur ne permet pas à la CT de s‘autosaisir. Seule une démarche proactive des laboratoires pourra conduire la CT à réévaluer ces médicaments, ce qu’elle fera dès qu’elle en sera saisie.
Perspectives dans l’insuffisance cardiaque : l'obtention d'une AMM est un prélable
À la suite du constat d’un possible intérêt des gliflozines dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, de nouvelles études ont été réalisées spécifiquement dans le traitement de cette maladie, chez les patients diabétiques ou non. Elles sont en cours ou juste terminées.
Pour pouvoir être évaluées par la CT – et potentiellement proposées au remboursement – dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, les gliflozines doivent obtenir l’AMM dans cette indication auprès de l’agence européenne du médicament (EMA).
La HAS se tient prête à évaluer toute nouvelle donnée sur l’intérêt des gliflozines dans l’insuffisance cardiaque comme d’ailleurs dans d’autres pathologies (néphropathie diabétique par exemple) dès lors que les laboratoires auront sollicité et obtenu une AMM pour ces médicaments dans cette indication et que, comme rappelé plus haut, les laboratoires auront déposé à la CT un dossier de demande d’accès au remboursement.