Après plus de 40 ans d’utilisation, les AVK constituent le traitement anticoagulant de référence pour des pathologies fréquentes telles que la fibrillation auriculaire, les valvulopathies et les maladies thromboemboliques veineuses.
Malgré les recommandations existantes, les AVK tiennent toujours une place importante dans la iatrogénie médicamenteuse (accidents hémorragiques et récidives thrombotiques). L’enquête ENEIS a mis en évidence que les anticoagulants, dont les AVK, arrivent en France au premier rang des médicaments responsables d’accidents iatrogènes graves (37 % en 2004 et 31 % en 2009 des événements indésirables graves rapportés liés au médicament).
L’étude EMIR en 2007 avait montré que les AVK correspondaient toujours à la plus forte incidence d’hospitalisation pour effets indésirables (12,3 %). On estime à environ 5 000 le nombre d’accidents mortels liés aux hémorragies sous AVK par an.
Message clés
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Comment instaurer un traitement par AVK ?
Avant l’initiation du traitement :
Faire un bilan d’hémostase (TP, TCA) afin de détecter d’éventuels troubles de l’hémostase et de pouvoir ainsi adapter au mieux la posologie initiale.
Faire un bilan rénal et hépatique avec une surveillance régulière (périodicité en fonction du statut rénal ou hépatique). Les AVK sont contre-indiqués en cas d’insuffisance hépatique sévère et déconseillés en cas d’insuffisance rénale sévère.
Préférer un AVK à demi-vie longue et dont l’adaptation posologique est facilitée par la présentation : Warfarine (Coumadine®) ou en 2ème intention le Fluindione (Previscan®). En raison de leur demi-vie courte, l’Acenocoumarol (Sintrom®, Minisintrom®) ne sont pas recommandés.
- Si un patient est bien équilibré par un AVK à demi vie courte, respecter cette prescription tant qu’elle fait la preuve de son efficacité
En raison d’une action anticoagulante retardée et d’un effet procoagulant à la phase initiale, les AVK ne sont pas utilisés en traitement d’urgence mais en relais d’un traitement par héparine.
Détermination posologique :
La dose initiale, toujours probatoire, doit être aussi proche que possible de la dose d’équilibre et dépend de la spécialité AVK utilisée (voir Annexe 1). Elle doit être adaptée en fonction des résultats d’INR.
- Chez certains patients, une résistance génétique aux AVK peut nécessiter que l’on augmente largement les doses habituelles : n’hésitez pas à contacter l’établissement de référence en cas de posologies inhabituelles ou de « résistance » apparente au traitement lors de son initiation.
| Chez le sujet âgé (> 75 an sou > 65 ans et polypathologiques), poids < 50kg, insuffiance hépatique, hypoalbuminémie la dose initiale doit être réduite d'un quart voire e moitié |
Valeur cible de l’INR :
En dehors de tout traitement par AVK, l’INR d’un sujet normal est ≤ 1,2.
À l’exception de certaines situations spécifiques (valvulopathies et prothèses de valve cardiaque mécaniques notamment), un INR compris entre 2 et 3 est recherché (cible de 2,5), ce qui signifie que :
- un INR inférieur à 2 reflète une anticoagulation insuffisante,
- un INR supérieur à 3 traduit un excès d’anticoagulation.
Un INR supérieur à 5 est associé à une majoration significative du risque hémorragique.
- Effet retardé des AVK lors de l’initiation du traitement (au moins 2−3 jours) : le premier contrôle INR doit donc s’effectuer après la 3ème prise d’AVK (c’est-à-dire le matin du 4ème jour)
Cet INR à J4 permet également de détecter toute « hypersensibilité » éventuelle aux AVK.
Les contrôles suivants s’effectuent en fonction des résultats du premier INR, afin d’apprécier l’efficacité anticoagulante (selon les cas, entre 3 à 6 jours après le 1er contrôle) : voir tableaux page suivante.
- Evaluer le risque d’interactions médicamenteuses (voir Annexe 2) : risque de majoration de l’effet anticoagulant avec de nombreux médicaments (notamment allopurinol, fibrates, statines) et risque de diminution de l’effet thérapeutique avec de nombreux médicaments (notamment inducteurs enzymatiques).
Modalités de prises :
Si le traitement se fait en une seule prise quotidienne, celle-ci s’effectue de préférence le soir. Il ne faut jamais faire de dose de charge.
- Un carnet de suivi doit être remis au patient et régulièrement consulté (carnet AVK) par l’ensemble des professionnels de santé : ne pas hésiter à le compléter.
Une éducation du patient est indispensable : s’assurer de la bonne compréhension du traitement et de sa surveillance par le patient ou son entourage le cas échéant (voir Annexe 3).
Si le patient présente des déficits cognitifs qui rendent l’éducation thérapeutique ou le suivi des pratiques difficiles, le médecin traitant pourra alors envisager l’intervention d’un SSIAD ou toute autre modalité de prise en charge adaptée.
Schéma d'initiation de la warfarine (coumadine chez les patients âgés de moins de 70 ans
- INR cible 2,5
- J1 : 1er jour de traitement AVK
- Warfarine (Coumadine®) comprimes à 2 mg ou 5 mg
| Jour | Dose mg avant INR | INR matin (entre… et …) | Saut de prise | Dose (mg) après INR | Intervalle entre 2 INR |
| J1 | 0 | 1 - 1,40 | 0 | 5 mg | 2 |
| J4* | 5 mg | 1 - 1,30 | 0 | 8 mg | 3 |
| J4 | 5 mg | 1,30 - 1,60 | 0 | 7 mg | 3 |
| J4 | 5 mg | 1,60 - 1,90 | 0 | 6 mg | 3 |
| J4 | 5 mg | 1,90 – 2,20 | 0 | 5 mg | 3 |
| J4 | 5 mg | 2,20 - 2,60 | 0 | 4 mg | 3 |
| J4 | 5 mg | 2,60 - 3 | 0 | 3 mg | 3 |
| J4 | 5 mg | 3 - 3,60 | 0 | 2 mg | 3 |
| J4 | 5 mg | 3,60 – 4,40 | 1 | 1 mg | 3 |
| J4 | 5 mg | > 4,40 | 2 | 0 mg | 1 |
Adapté de Crowther 1999) * J4 : jour de la 1ère détermination de l’INR
Pour la Coumadine®, diminuer la dose si association avec de la Cordarone®.
Schéma d'initiation du fluidione (previscon) chez les patients âgés de moins de 70 ans
- INR cible 2,5
- J1 : 1er jour de traitement AVK
- Fluindione (Previscan®) comprimes à 20 mg
| Jour | Dose cp avant INR | INR matin (entre… et …) | Saut de prise | Dose (cp) après INR | Intervalle entre 2 INR |
| J1 | 0 | 1 - 1,40 | 0 | 1 cp | 2 |
| J4* | 1 cp | 0 – 1,10 | 0 | 1,75 cp |
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| J4 | 1 cp | 1,10 – 1,30 | 0 | 1,50 cp | 3 |
| J4 | 1 cp | 1,30 - 1,60 | 0 | 1,25 cp | 3 |
| J4 | 1 cp | 1,60 - 1,90 | 0 | 1 cp | 3 |
| J4 | 1 cp | 1,90 – 2,20 | 0 | 0,75 cp | 3 |
| J4 | 1 cp | 2,20 - 2,60 | 0 | 0,50 cp | 3 |
| J4 | 1 cp | 2,60 - 3 | 0 | 0,25 cp | 3 |
| J4 | 1 cp | 3 - 3,60 | 0 | 0,12 cp | 3 |
| J4 | 1 cp | 3,60 – 4,40 | 1 | 0,12 cp | 3 |
| J4 | 1 cp | > 4,40 | 2 | 0 | 1 |
D’après Cazaux et al, Thromb Haemost 1996,75 :731-733) * J4 : jour de la 1ère détermination de l’INR
Dispositif d'auto-mesure de l’INR :
COAGUCHEK INRANGE de la société ROCHE DIAGNOSTICS est remboursé dans certaines indications pour les enfants et chez les adultes porteurs de prothèses valvulaires mécaniques : Remboursement du CoaguChek INRange ® chez l'adulte au 15 août 2017
Ajustement posologique des AVK et surveillance
En début de traitement, des contrôles fréquents de l’INR doivent être réalisés jusqu’à ce que l’INR ait atteint la valeur cible souhaitée.
L’ajustement de la posologie des AVK s’effectue par paliers, en contrôlant l’INR tous les 2 à 4 jours jusqu’à stabilisation de sa valeur sur deux contrôles successifs :
Si l’INR cible n’est pas atteint, la posologie d’AVK doit être ajustée. Le premier contrôle de l’INR doit être fait 3 jours après la modification de posologie et les contrôles suivants à nouveau réalisés tous les 2 à 4 jours, jusqu’à obtention de l’INR cible
- ajustement par pallier de 1mg pour la Warfarine
- ajustement par pallier de ½ ou ¼ de comprimé pour la Fluindione
Quand l’INR cible est atteint et stabilisé, la posologie d’AVK doit être maintenue. Les contrôles de l’INR sont progressivement espacés en quelques semaines jusqu’à un intervalle maximal d’un mois.
| INR cible 2,5 | |
| INR < 1.5 | Augmenter la dose hebdomadaire de 15 %. Contrôle INR a J7 Discuter la mise en route d’un traitement héparinique |
| 1.5 ≤ INR < 2 | Ne rien changer* ou augmenter la dose hebdomadaire de 10%. Contrôle INR a J7 |
| 2 ≤ INR ≤ 3 | Ne rien changer |
| INR < 4 | Ne rien changer* ou diminuer la dose hebdomadaire de 10%. Contrôle INR a J7 |
| 4 ≤ INR < 6 |
|
| 6 ≤ INR < 10 |
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| INR ≥ 10 |
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* si les INR précédents étaient dans la zone thérapeutique depuis plusieurs semaines, on peut envisager de contrôler l’INR avant de modifier le dosage.
- Rechercher la cause du déséquilibre de l’INR : oubli, interactions médicamenteuses, affections intercurrentes, changement dans le régime alimentaire (aliments riches en vitamine K).
- Surveiller NFS plaquettes en cas de traitement au long cours (possibilité de saignement occulte).
Quelle doit être la durée du traitement
La durée de traitemetn dépend de la pathologie traitée
| Indications | Durée de traitement |
| Prévention des complications thromboemboliques artérielles et veineuses des cardiopathies emboligènes | |
| Troubles du rythme supra-ventriculaires (fibrillations auriculaires et flutters auriculaires) selon les conditions suivantes
| A long terme |
| Valvulopathies mitrales (particulièrement le rétrécissement mitral) si facteur(s) favorisant(s) : FA ou flutter, antécédent thrombo-embolique, dilatation de l’oreillette gauche et/ou image de contraste spontané décelé en échographie transoesophagienne et/ou thrombus intra-auriculaire gauche à l’échocardiogramme. | A long terme |
| Prothèses valvulaires
| A long terme 3 mois |
| Prévention des complications thromboemboliques des infarctus du myocarde compliqués | |
| Thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène... | Au moins 3 mois (la poursuite du traitement est discutée au cas par cas) |
| Traitement des thromboses veineuses profondes et de l’embolie pulmonaire, ainsi que prévention de leurs récidives, en relais de l’héparine | |
| Contexte clinique de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) : | Minimum 3 mois. A moduler en fonction du contexte clinique et de la présence de facteurs de modulation* : |
| MTEV avec facteur déclenchant majeur transitoire (chirurgie, immobilisation prolongée de 3 jours ou plus, fracture des membres inférieurs dans les 3 derniers mois) | 3 mois |
| MTEV avec facteur de risque persistant majeur (cancer en cours de traitement, syndrome des antiphospholipides) | ≥ 6 mois, tant que le facteur persiste |
| MTEV idiopathique | ≥ 6 mois |
| *La durée de traitement peut être allongée ou réduite en présence de facteurs de modulation : thrombophilie majeure connue, récidive de MTEV, risque hémorragique élevé, instabilité de l’INR… | |
Que faire en cas d'INR trop élevé ?
Un INR supérieur ou égal à 5 est associé à un risque hémorragique.
En l’absence de saignement ou en cas d’hémorragie non grave, et si l’environnement du patient le permet, la prise en charge ambulatoire est recommandée.
En cas de surdosage asymptomatique
En cas de surdosage asymptomatique ou d’hémorragie non grave, la vitamine K est administrée par voie orale quand la valeur de l’INR est supérieure ou égale à 6 :
| INR Mesuré | INR cible 2,5 (fenêtre entre 2 et 3) | INR cible ≥ 3 (fenêtre 2,5 – 3,5 ou 3 – 4,5) |
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INR < 4 | Pas de saut de prise |
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| Pas de vitamine K | ||
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4 ≤ INR < 6 | Saut d’une prise | Pas de saut de prise |
| Pas de vitamine K | Pas de vitamine K | |
| 6 ≤ INR < 10 | Arrêt du traitement par AVK | Saut d’une prise |
| 1 à 2 mg de vitamine K par voie orale (1/2 à 1 ampoule buvable forme pédiatrique) | Un avis spécialisé est recommandé (ex. cardiologue si le patient est porteur d’une prothèse valvulaire mécanique) pour discuter un traitement éventuel par 1 à 2 mg de vitamine K par voie orale(1/2 à 1 ampoule buvable forme pédiatrique) | |
| INR ≥ 10 | Arrêt du traitement par AVK | Un avis spécialisé sans délai ou une hospitalisation est recommandée |
- Un contrôle de l’INR doit être réalisé le lendemain. En cas de persistance d’un INR suprathérapeutique, reconduire les attitudes précédemment décrites.
- La cause du surdosage doit être identifiée et prise en compte dans l’adaptation éventuelle de la posologie.
- La surveillance ultérieure de l’INR est celle habituellement réalisée lors de la mise en route du traitement.
L’AVK est repris quand l’INR est de nouveau dans la zone thérapeutique mais en diminuant la posologie de 25 à 50 %.
En cas de surdosage symptomatique : hémorragie spontanée ou traumatique
| En cas d'hémorragie grave ou potentiellement grave, la prise en charge hospitalière est recommandée |
Une hémorragie grave, ou potentiellement grave, dans le cadre d’un traitement par AVK est définie par la présence d’au moins un des critères suivants :
- abondance du saignement, apprécié notamment sur le retentissement hémodynamique (TA, choc)
- localisation pouvant engager un pronostic vital ou fonctionnel
- absence de contrôle par les moyens usuels ;
- nécessité d’une transfusion ou d’un geste hémostatique urgent en milieu hospitalier.
S’il n’existe aucun de ces critères, l’hémorragie est qualifiée de non grave.
Principales caractéristiques des AVK disponibles en France
Les AVK sont indiquées dans la prévention de la formation de thrombose ou d’embolie :
- cardiopathies emboligènes : arythmie complète par fibrillation auriculaire (ACFA), valvulopathies, prothèses valvulaires mécaniques (PVM), infarctus compliqué ;
- infarctus du myocarde : prévention de la formation d’un thrombus mural) et prévention des récidives en cas de CI à l’aspirine ;
- maladies thromboemboliques veineuses (MTV) : traitement de la thrombose veineuse et de l’embolie pulmonaire et prévention de leur récidive; prévention de thromboses sur cathéter
- troubles de la coagulation.
| DCI Nom commercial | Fluindione Previscan®, 20 mg | Warfarine Coumadine®, 2 mg et 5 mg | Acenocoumarol Sintrom®, 4 mg Minisintrom®, 1 mg |
| Demi-vie | 31 h | 35 – 45 h | 8 – 11 h |
| Dose initiale | 20 mg paliers de 5 mg (1/4 cp) | 5 mg, paliers de 1 mg (½ cp à 2 mg) | 4 mg paliers de 1 mg |
| Délai d’action | 36 - 72h | ||
| Durée d’action | 3 - 4 jours | 4 jours | 2 - 4 jours |
| Nombre de prise /j | 1/j le soir | 48 h+/-12 h | 48 h+/-12 h |
| Principaux facteurs perturbant l’équilibre de l’INR | Sujet âgé, Insuffisance rénale, Insuffisance hépatique, Poids < 50 kg, Événement pathologique intercurrent, épisode infectieux aigu, Hypoprotidémie, Polypathologie, Alimentation riche en vitamine K, Médicaments/Plantes agissant sur le métabolisme hépatique | ||
| Allaitement | Contre-indiqué | 1/j le soir | 1/j le soir Possible : 2/j toutes les 12h |
| Allergie au blé | Contre-indiqué | ||
| Effets indésirables immun allergiques | Hypersensibilité humorale ou cellulaire sévère | Possible | Possible |
Le Préviscan® n’existe qu’en France : penser à délivrer la quantité suffisante de comprimés pour les départs à l’étranger.
Intéractions médicamenteuse des AVK
Toute introduction ou arrêt d’un médicament doit s’accompagner d’une détermination de l’INR idem pour phytothérapie ou lors d’un changement important du régime alimentaire.
| Substances | Risque | Niveau de l’interaction et recommandations |
| + Acide acétylsalicylique | Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d’antécédent d’ulcère gastro- duodénal | Contre-indication
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| Association déconseillée avec :
500 mg par prise et/ou < 3 g/jour) en l’absence d’antécédent d’ulcère gastroduodénal
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| À prendre en compte avec :
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| + Anti-inflammatoires non stéroïdiens |
Augmentation du risque hémorragique de l’anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS) | Contre-indication
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| Association déconseillée :
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, voire biologique. | ||
| + Miconazole | Hémorragies imprévisibles, éventuellement graves | Contre-indication |
| + Millepertuis | Diminution des concentrations plasmatiques de l’AVK, avec risque de baisse d’efficacité voire d’annulation de l’effet (risque thrombotique). En cas d’association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler l’INR avant puis après l’arrêt du millepertuis. | Contre-indication |
| + Phénylbutazone | Pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS). | Contre-indication |
| + Anti-infectieux : sulfaméthoxazole + Cytotoxique : fluorouracile + Antitussif morphinique : noscapine | Augmentation importante de l’effet de l’AVK et du risque hémorragique. | Association déconseillée Si l’association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l’INR et adaptation de la posologie de l’AVK pendant le traitement par cotrimoxazole et après son arrêt. |
| + Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) | Glucocorticoïdes (voies générale et rectale) : impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme de l’AVK et sur celui des facteurs de la coagulation. Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours. | Précaution d’emploi Lorsque l’association est justifiée, renforcer la surveillance : le cas échéant, contrôle biologique au 8e jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt. |
| + HBPM et apparentés (doses curatives et/ou sujet âgé) | Augmentation du risque hémorragique | Précaution d’emploi Renforcer la surveillance clinique et, le cas échéant, biologique. N.B. La période de relais HBPM/AVK est une situation à risque hémorragique augmentée. |
| + Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine | Augmentation du risque hémorragique | Précaution d’emploi Renforcer la surveillance clinique et, le cas échéant, biologique. |
| + Certains antifongiques : itraconazole, fluconazole, voriconazole, éconazole. : certaines céphalosporines, cyclines, les fluoroquinolones, macrolides (sauf spiramycine), sulfafurazol, sulfaméthizol + Antiparasitaire : proguanil + Antiarythmiques : amiodarone, dronédarone, propafénone + Hypolipémiants : fibrates, inhibiteurs de l’HMGCoa-réductase + Cytotoxiques + Autres : paracétamol, anti histaminiques H1, alpha-tocophérol, androgènes, cisapride, colchicine, danazol, disulfirame, hormones thyroïdiennes, méthyprednisolone, orlistat, fortes doses (4 g/jour), pentoxyphilline, tamoxifène, tibolone tramadol. | Augmentation du risque hémorragique FREQUENT avec les antibiotiques | Précaution d’emploi Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’anticoagulant oral pendant la durée de l’association et à son arrêt |
| + Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, primidone + Anti-infectieux : rifampicine, éfavirenz, névirapine, griséofulvine, inhibiteurs de protéases du VIH boostés par ritonavir + Immunodépresseurs :mercaptopurine, azathiprine + Autres : aminoglutéthimide, aprépitant, bosentan, sucralfate | Diminution de l’effet de l’AVK par augmentation de son métabolisme hépatique par l’anticonvulsivant inducteur. | Précaution d’emploi Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’AVK pendant le traitement par l’anticonvulsivant inducteur et 8 jours après son arrêt. |
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